Чи можуть дві молекули з однаковим хімічним складом по-різному впливати на організм? Так! Іноді відповідь прихована не в тому, з яких атомів складається молекула, а в тому, як вони розташовані у просторі.
Молекули-дзеркала: у чому секрет?
У хімії це явище називають хіральністю. Деякі молекули існують у двох формах, які є дзеркальними відображеннями одна одної, але їх неможливо сумістити в просторі — подібно до лівої та правої рук. Такі форми називають енантіомерами. Вони мають однаковий склад і послідовність хімічних зв’язків, проте можуть по-різному взаємодіяти з біологічними структурами організму. Тому їхня дія не завжди однакова.
Чому організм розрізняє дві майже однакові молекули?
Річ у тому, що сам організм є хіральним середовищем. Більшість природних амінокислот, які входять до складу білків, належать до L-ряду, а білкові молекули формують складні тривимірні структури. Рецептори, ферменти, транспортні білки та інші біологічні мішені мають ділянки зв'язування з чітко визначеним просторовим розташуванням функціональних груп. Щоб лікарська молекула взаємодіяла з такою мішенню, важливі не лише її хімічні групи, а й те, як саме вони розташовані в просторі.
Наприклад, якщо для зв'язування необхідні три певні взаємодії між молекулою та рецептором, один енантіомер може забезпечувати всі три, тоді як його дзеркальна форма — лише частину. Унаслідок цього змінюється спорідненість до мішені, а іноді й характер фармакологічного ефекту.
Це явище називають стереоселективністю.
Воно може проявлятися на різних етапах дії лікарського засобу:
Фармакодинаміка: один енантіомер може сильніше зв'язуватися з рецептором або ефективніше пригнічувати фермент.
Всмоктування: переносники в кишечнику можуть по-різному транспортувати просторові форми речовини.
Метаболізм: ферменти печінки можуть перетворювати енантіомери з різною швидкістю або утворювати різні метаболіти.
Розподіл та виведення: відмінності у зв'язуванні з білками плазми й взаємодії з транспортними системами можуть впливати на концентрацію речовини в організмі.
Безпека: енантіомери можуть відрізнятися за небажаними ефектами та токсикологічним профілем.
Ібупрофен: коли організм сам перетворює одну форму на іншу
Один із найвідоміших прикладів впливу хіральності на фармакологічну дію — ібупрофен. Цей нестероїдний протизапальний засіб існує у двох енантіомерних формах: R-ібупрофену та S-ібупрофену.
Основна протизапальна активність пов'язана саме із S-енантіомером, який пригнічує ферменти циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) і циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Ці ферменти беруть участь у синтезі простагландинів — сполук, що відіграють важливу роль у розвитку запалення, болю та підвищенні температури тіла.
R-енантіомер значно слабше пригнічує циклооксигенази. Проте він має цікаву особливість: в організмі людини частина R-ібупрофену перетворюється на фармакологічно активний S-ібупрофен. За даними фармакокінетичних досліджень, приблизно 50–60% R-форми після приймання рацемічного ібупрофену може зазнавати такого перетворення. Цей процес називають хіральною інверсією. Він відбувається переважно за участю ферментативних систем печінки та кишечника. Багато традиційних препаратів ібупрофену містять рацемат — суміш двох енантіомерів у співвідношенні 1:1.
Цей приклад демонструє, чому не можна оцінювати дію препарату лише за початковим співвідношенням енантіомерів: важливо враховувати й те, як вони перетворюються після потрапляння в організм.
Леводопа: чому просторова конфігурація важлива для лікування хвороби Паркінсона?
Ще один показовий приклад — леводопа (L-DOPA), яку застосовують для лікування хвороби Паркінсона. Хвороба супроводжується дефіцитом дофаміну в певних структурах головного мозку. Сам дофамін практично не проходить через гематоенцефалічний бар'єр у терапевтично значущих кількостях. Натомість леводопа може проникати в центральну нервову систему за допомогою транспорту амінокислот. Після цього фермент ароматична L-амінокислотна декарбоксилаза перетворює її на дофамін.
Просторова конфігурація тут принципово важлива, оскільки транспортні системи й ферменти організму є стереоселективними. Саме L-форма використовується як лікарська речовина. У клінічній практиці леводопу зазвичай призначають у комбінації з карбідопою або бенсеразидом. Вони зменшують перетворення леводопи на дофамін поза центральною нервовою системою, завдяки чому більша її частина може досягти головного мозку. Таким чином, значення має не лише вибір відповідної просторової форми, а й розуміння того, як вона транспортується та метаболізується.
Омепразол і езомепразол: навіщо розробляти препарат з одним енантіомером?
Хіральність може впливати не тільки на взаємодію молекули з фармакологічною мішенню, а й на швидкість її перетворення в організмі. Омепразол — інгібітор протонної помпи, який застосовують для зниження секреції шлункової кислоти. Він є рацемічною сумішшю R- і S-енантіомерів. Езомепразол — це S-енантіомер омепразолу, розроблений як окрема діюча речовина. Обидві форми пов'язані з пригніченням H⁺/K⁺-АТФази парієтальних клітин шлунка. Однак їхні фармакокінетичні характеристики можуть відрізнятися через стереоселективний метаболізм.
Це впливає на системну експозицію препарату, тобто кількість речовини, яка потрапляє у системний кровообіг впродовж певного часу. Водночас наявність окремого енантіомеру не означає автоматично кращої клінічної ефективності або безпеки за будь-яких умов. Для таких висновків потрібні порівняльні клінічні дослідження.
Як науковці отримують і розрізняють енантіомери?
Під час розроблення лікарських засобів недостатньо просто встановити молекулярну формулу речовини. Необхідно визначити її просторову конфігурацію та перевірити, чи містить зразок один енантіомер або їхню суміш.
Для цього використовують кілька підходів.
Хіральна хроматографія. Один із найпоширеніших методів — високоефективна рідинна хроматографія з хіральною нерухомою фазою. Завдяки різній взаємодії енантіомерів із такою фазою вони можуть рухатися через колонку з різною швидкістю. Це дозволяє їх розділяти та визначати кількісне співвідношення.
Поляриметрія. Метод ґрунтується на здатності хіральних речовин обертати площину поляризованого світла. Водночас сам по собі напрямок обертання не дозволяє встановити абсолютну R- або S-конфігурацію молекули.
Спектроскопія кругового дихроїзму. Дозволяє досліджувати різницю у взаємодії хіральних молекул із ліво- та правополяризованим по колу світлом і може допомагати встановлювати їхню просторову будову.
Рентгеноструктурний аналіз. За відповідних умов дозволяє встановити тривимірну структуру молекули, а в окремих випадках — безпосередньо визначити її абсолютну конфігурацію.
Для одержання переважно одного енантіомеру використовують асиметричний синтез, хіральні каталізатори, ферментативні методи або розділення рацемічних сумішей.
Чому хіральність важлива для якості та реєстрації лікарських засобів?
Під час фармацевтичного розроблення важливо встановити, чи відрізняються енантіомери за фармакологічною активністю, токсичністю, фармакокінетикою та стабільністю. Регуляторні органи приділяють увагу стереохімічному складу препаратів, оскільки різні просторові форми можуть мати відмінний профіль ефективності та безпеки.
Зокрема, у настанові FDA Development of New Stereoisomeric Drugs визначено необхідність належної характеристики стереоізомерного складу речовини, контролю її якості та оцінювання фармакологічних і фармакокінетичних властивостей енантіомерів. Для виробника це означає, що важливо контролювати не лише загальну кількість діючої речовини, а й її стереохімічну ідентичність, співвідношення енантіомерів, можливі перетворення під час виробництва та зберігання.
Чи завжди один енантіомер кращий за суміш?
Ні. Хоча окремі енантіомери можуть мати суттєві фармакологічні переваги, немає універсального правила, за яким препарат з одним енантіомером обов'язково ефективніший або безпечніший за рацемат. У деяких випадках обидві форми мають корисну фармакологічну активність. В інших — один енантіомер практично неактивний або перетворюється на інший уже в організмі. Тому вибір між рацемічною сумішшю та індивідуальним енантіомером повинен ґрунтуватися на результатах доклінічних і клінічних досліджень, а не лише на особливостях хімічної структури.
Від просторової будови до створення нових ліків
Стереохімія відіграє важливу роль і на ранніх етапах пошуку нових лікарських сполук. У сучасній медичній хімії дослідники застосовують молекулярний докінг, молекулярну динаміку та інші комп'ютерні методи для прогнозування взаємодії речовин із біологічними мішенями.
Різні енантіомери однієї молекули можуть займати неоднакове положення в ділянці зв'язування білка та формувати різні міжмолекулярні взаємодії. Тому під час комп'ютерного моделювання їх важливо розглядати окремо, зберігаючи правильну стереохімічну конфігурацію.
Однак навіть сприятливі результати моделювання не підтверджують фармакологічної активності без експериментальної перевірки. Хіральність нагадує про одну з фундаментальних особливостей фармації: для дії лікарського засобу важливо не тільки те, з яких атомів складається молекула, а й те, як саме вони розташовані у просторі.
Іноді ця відмінність стає ключем до створення більш селективної речовини, іноді — пояснює особливості метаболізму, а іноді — допомагає уникнути небажаних ефектів. Тому дослідження просторової будови молекул залишається невіддільною частиною сучасного пошуку, розроблення та контролю якості лікарських засобів.